老年高血压合并慢性肾脏病诊疗进展医学检验与临床杂志

　　【摘要】慢性肾脏病十分常见，我国成人发病率为9.4%。老年高血压的慢性肾脏病发病率更高，70岁以上的高血压合并慢性肾脏病Ⅲ期及以上者高达 30%。合并慢性肾脏病后，更需要严格控制血压，但由于减少心血管疾病危险的药物使用受限增加，导致该患病人群致残率、致死率与医疗费用均增加。同时，由于其知晓率极低，仅占7%，对这类患者用MDRD公式评估肾小球滤过率，检查尿白蛋白，可以提高早期慢性肾脏病的诊断率、知晓率、用药率，这也是延缓心肾病变进展的关键。合并慢性肾脏病后，抵抗性高血压更常见。为了保护心肾，必须严格控制血压及优化转化酶抑制剂的治疗。本文依据现在的进展，提出了治疗对策与具体办法。

　　【关键词】老年高血压,慢性肾脏病,抵抗性高血压,转化酶抑制剂,医学检验与临床杂志

　　老年高血压一旦合并慢性肾脏病后，其恰当的处理与单纯的老年高血压有区别而且更复杂，治疗涉及多科：如老年科、心血管内科、肾内科、糖尿病科、血液科、骨科等，需相关科室专家组成一个团队，按患者的危险水平，制定个体化的综合性治疗方案，此方案的能否实施关键在患者的教育及患者对实施此方案的决心，以及医务人员的最佳关怀，这是临床上最重要也最易忽视的大问题。医学检验与临床杂志《中国全科医学》杂志是由中华人民共和国卫生部主管、中国医院协会主办的中国第一家公开出版发行的全科医学学术性期刊(刊号CN13-1222/R，ISSN1007-9572)。创刊八年来，严格遵循全科医学学科的发展规律，坚持鲜明的办刊宗旨和学科方向，以严谨的治学态度和鲜明的学科特色如实地反映了中国全科医学事业和社区卫生服务发展的历程，代表着我国全科医学的发展水平，发挥着全科医学领域学术期刊的前沿和导向作用，受到了广大读者的好评和同道的认可，迄今发行范围遍及国内38个省、市、自治区。

　　流行病学

　　慢性肾脏病(CKD)内涵意义近年变化很大。2005年国际肾脏病学提高肾脏病整体预后工作组提出慢性肾病的定义为：①肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥3月，伴或不伴有肾小球滤过率下降，肾脏病理学检查异常或肾脏损伤(血尿成分或影像学检查异常);②肾小球滤过率≤60 mL/min/1.73m2，有或无肾脏损伤。显而易见现在的慢性肾脏病不仅包括传统意义上的慢性肾脏疾病、乙肝等相关性肾炎、高血压、糖尿病、肾动脉狭窄等引起的肾损害，还包括随年龄增长引起的肾小球滤过率下降。CKD分5期，第Ⅰ期：有肾脏损害，GFR正常(≥90 mL/min/1.73m2);第Ⅱ期：有肾脏损害，GFR轻度下降(60～89 mL/min/1.73m2);第Ⅲ期：GFR中度下降(30～59 mL/min/1.73m2);第Ⅳ期：GFR重度下降(15～29 mL/min/1.73m2);第Ⅴ期：肾衰，GFR<15 mL/min/1.73m2或行肾脏替代治疗者。

　　美国20岁以上的慢性肾脏病发病率为11.1%，其中Ⅰ期为3.3%;Ⅱ期为3%;Ⅲ期为4.3%;Ⅳ期为0.2%;Ⅴ期为0.3%。Kaith等作了5年的随访，发现Ⅱ期进展到肾替代治疗为1.1%，死亡19.5%，Ⅲ期发展到Ⅴ期为1.3%，死亡为24.3%，Ⅳ期进展到Ⅴ期的为19.9%，死亡为45.7%，死亡原因主要

　　是心血管疾病;我国北京的调查发现40岁以上慢性肾脏病发病率为9.4%。65岁以上的人群CKDⅢ期以上为26.3%，67%的CKD初诊患者血肌酐≥177μmol/L。CKD患者只占医疗人群2%，治疗费用占总额费用的24%，其中肌酐1.8～2.5 ng/dL的患者心血管病死亡率是普通人群15倍以上，尿毒症患者的心血管死亡率是普通人群35倍以上。

　　高血压是CKD高发人群，血压正常高值其终末期肾病发生率比一般人群高2倍，3级高血压的终末期肾病的发病率比正常血压者高12倍。高血压患者年龄越大，CKD发病率越高，70岁以上CKDⅢ期以上发病率为30%左右，为60～69岁高血压患者的2.5倍，40～59岁组的20倍，且比同年龄组的非糖尿病非高血压人群高2～3倍。因此对老年高血压有无慢性肾脏病应特别重视，特别是及早检查，提高早期诊断率、知晓率和治疗率，是延缓CKD进展到终末期肾病，减少高致死率、高致残率的关键。

　　肾小球滤过率与肌酐

　　CKD早期肾小球滤过率会下降，但是血肌酐不能准确预计肾小球滤过率，因为血肌酐水平受肌酐生成影响，而肌酐的肾脏排出与年龄、性别、种族等有关。老年人、女性肌肉总量减少，肌酐生成减少，尽管肾脏排泄受损，血肌酐值可以在正常范围，如70岁老人血肌酐 88.5 mol/L时，其肾小球滤过率是正常值(100 mL/min/1.73m2)的一半，相当于青年人177 mmol/L的肾小球滤过率;黑人由于肌肉发达，肌酐生成更多，因此在任何水平的GFR均有更高的血肌酐值。有许多血肌酐在正常范围的患者，特别是老年人，实际上肾小球滤过率已下降、已患慢性肾病，因此检测肾小球滤过率对早期无症状的CKD诊断非常重要。

　　测肾小球滤过率有三种方法：一是用ECT，此法费用高，不能在基层运用，二是查血cystatin C，但是，影响它的因素多，其测肾小球滤过率的价值有待进一步研究。三是用公式法，有以下两种：

　　1.MDRD(肾脏病饮食研究)公式

　　GFR=1.86×(血肌酐)-1.164×[年龄(岁)]-0.203×[0.74(若为女性)]

　　2.Cockcrft-Gault公式

　　GFR=[(140-年龄)×体重×0.85(若为女性)]/[72×血肌酐(mg/dL)]

　　Cockcroft-Gault公式会低估肾小球滤过率，使用价值不大，MDRD研究测定了大量患者的血肌酐、肾小球滤过率，与公式计算出的肾小球滤过率进行相关性分析，发现用此公式测出的相关性很好，可以提高早期慢性肾脏病的诊断率。为此美国病理学院和澳大利亚病理学院提出对慢性肾脏病要列出血肌酐值，同时也应写出肾小球滤过率，特别是GFR<60 mL/min/1.73 m2者。2006年8月AHA提出，对所有心血管患者都应该用两个检查来普查有无慢性肾脏病：①用MDRD公式评估肾小球滤过率(Ⅰ类建议，证据水平 B);②检查尿白蛋白/肌酐比值。

　　老年高血压合并慢性肾病的治疗

　　综合治疗方案包括4大部分：

　　1.延缓肾脏病变的进展

　　①控制血压;②使用ACEI;③控制血糖;④限制蛋白的摄入;

　　2.预防并发症

　　①贫血;②营养不良;③骨病;④酸中毒;

　　3.治疗合并症和可控制的危险因素

　　①心脏病;②血管病;③糖尿病;④血脂紊乱;⑤吸烟;

　　4.准备进行肾脏的血液净化治疗

　　降压治疗

　　高血压的慢性肾脏病与肾动脉硬化有关，要有效的控制肾动脉硬化的发展必须严格控制血压，UKPDS试验发现SBP>110 mmHg，微血管合并症逐渐增加，>125 mmHg心肌梗死的危险持续增加。要有效控制肾动脉硬化的发展，平均动脉压必须控制在100 mmHg以下，BP控制在130/80 mmHg以下，若蛋白质>1 g/d，目标血压必须在125/75 mmHg以下，如果能耐受，宜将收缩压目标降至≤120 mmHg。

　　要严格控制高血压的慢性肾脏病，通常需3种(包括1种利尿剂)或更多的药物来达到目标血压。大样本的临床试验中，尽管对药物进行了逐步调节、评价依从性和影响血压的继发因素(如同时服用非甾体类抗炎药，拟交感神经药，草药补充剂如人参和育享宾等)，大约40%的患者SBP>140 mmHg，10%的患者DBP>90 mmHg，即抵抗或难治性高血压，这种情况在中、老年(>60岁)患者中比年青的更常见。

　　有关抵抗性高血压处理的正式研究很少，现有病例资料及经验提示：①认真评估患者是否坚持治疗;②治疗剂量是否充足;③不良生活行为方式是否纠正;④有无其他影响血压的继发性因素，其中药物方案不佳是多数抵抗性高血压的原因。

　　有报告认为高血压治疗不成功者均存在一定程度的不良生活方式，减重、戒烟、低盐饮食等每种措施使血压降低程度不大，但都有临床意义，如每日轻快步行 30～45 min，可使BP降低4～9 mmHg;减少饮酒可使BP降低2～4 mmHg;低盐可使尿Na排出量降低<100 mmol/L，使BP降低2～4 mmHg。坚持随访提醒制度可促使患者坚持治疗，使用复方制剂可增加患者的依从性及降低某些患者的治疗费用。

　　药物治疗上，不同作用机制的降压药联合可起协同作用，由于这类患者常存在容量超负荷，最重要的手段一般是加用利尿剂或增加利尿剂用量。但是不能间断用排钠利尿剂(1次/d)，因为可能导致肾素血管紧张素系统的反应性钠贮留造成血压控制不佳。

　　联合应用各种类型的药物，其中每一种药物应具备下述一种或多种作用：使容量超负荷减少(利尿剂或螺内脂)，使增高的交感神经兴奋下降(β受体阻滞剂)，降低血管阻力(血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素-受体阻断剂抑制肾素血管紧张素系统)，促进平滑肌舒张(钙通道阻滞剂)。ACEI或β受体阻滞剂加利尿剂可能抵销利尿剂对肾素-血管紧张素系统的刺激。心得安可使肾血流量及肾小球滤过率下降、肾功能紊乱者应禁用;利血平长期应用可使肾功能紊乱，故不宜使用。

　　真正的顽固性高血压可考虑以下办法，用以下办法时，医生必须首先考虑联合应用方案的危险：

　　1.双重利尿剂疗法 即螺内酯25～50 mg加双氢克尿噻12.5～25 mg，如肾小球滤过率<30～50 mL/min，或肌酐>1.5 mg/dL加1种髓袢利尿剂如速尿20～80 mg/d或布美他尿(0.5～2 mg/d)，此法能使收缩压降低20～25 mmHg，舒张压降低10～12 mmHg，血压下降幅度大于单用一种利尿剂。

　　2.双重钙通道阻滞剂 1种二氢吡啶类加1种非二氢吡啶类，此法与单用硝苯地平相比，可使收缩压降低6 mmHg，舒张压降低8 mmHg。

　　3.1种ACEI与1种ARBs联合 与其中一种相比，可使收缩压降低5～6 mmHg。

　　4.肾血管成形术 吸烟的老年高血压患者中，特别常见的是动脉粥样硬化性肾病，表现为腹部杂音或低钾血症或近期高血压加重，做肾血管成形术和置入支架有可能改善血压。

　　慢性肾脏病ACEI的优化治疗

　　许多有关ACEI与ARBs的大型临床试验均证实ACEI及ARBs有肾保护作用，其作用独立于降压之外，特别是在慢性肾病Ⅱ期和Ⅲ期，其作用十分显著。最近Abbott等做的调查发现，在美国慢性肾脏病Ⅱ期与Ⅲ期仅有40%的患者使用ACEI。慢性肾脏病Ⅳ期使用ACEI仅30%，到肾病Ⅴ期使用不到 15%。使用率低的原因与医师担心增加危险(尤其是高钾血症)与不会有效(如减少肾小球滤过率的下降速度)有关。另外当肌酐≥3 mg/dL(265.2μmol/L)时，由于以往的大型临床试验观察的均是Ⅲ期CKD的患者，许多指南对肌酐≥3 mg/dL (265.2μmol/L)均不推荐使用ACEI。

　　对重度慢性肾脏病能否安全应用ACEI。我国南方医科大学侯凡凡等做了此项研究，他们观察224例血肌酐3.1～5 mg/dL的患者，用洛丁新20 mg/d治疗，平均3、4年，研究结果发现使肌酐倍增、终末期肾病或死亡率发生降低43%，蛋白尿减少52%，肾

　　功能减退速度降低23%，此项突破性的循证医学研究证实了洛丁新对重度肾病患者(GFR 15～29 mL/min/1.73 m2，血肌酐3.1～5.0 mg/dL或265～442μmol/L)有肾保护作用，并发现洛丁新对肾衰患者的肾保护作用独立于降压作用之外。该研究未发生高钾血症，其中有以下经验值得借鉴：①洛丁新用量20 mg/d，是慢性肾病最大推荐量的一半，而以往证明ACEI有肾脏保护作用的研究用的剂量是最大推荐量的15%～25%;②患者基础蛋白摄入量约0.5 g·kg-1·d-1，钾摄入量低，其中80%的患者接受了利尿剂治疗。利尿剂可将钠的重吸收部位新移至远端肾单位，Na+-K+交换增加，使肾脏排出量增加，从而防止高钾血症的发生。作者建议慢性肾病Ⅲ期到Ⅳ期，并不需要放弃使用ACEI或ARBs治疗，否则会加速终末期肾病的发生。

　　其他有证据支持并可能提高ACEI治疗慢性肾脏病的措施如下：

　　1.将收缩压目标降至<120 mmHg (取患者坐位测定值)。

　　2.低盐饮食 每日盐摄入量90～120 mmol，约2～3 g钠。高盐饮食可降低ACEI或ARBs的抗蛋白尿作用。要达到低盐摄入又不影响味觉，应给患者准备1份低盐饮食(2 g或88 mmol/L)，进食前在食物表面加盐，让盐在食物表面与味蕾直接接触，合适配量约为1/3茶匙(28 mmol钠)。

　　3.ACEI与ARBs合用 Jacobson等用代文与洛丁新合用，虽然降压疗效无进一步增加，但是蛋白尿急剧减少，安慰剂为700 mg/24 h，两药联用为100 mg/24 h。代文或洛丁新单用为250 mg/24 h。Nakao等用科素亚与群多普利联用，明显减少发展到终末期肾病的危险。以上观察的对象均是慢性肾脏病Ⅲ期，提示两药联用可能有益，对慢性肾脏病Ⅳ期这种联合是否有利，Wolf等正在研究。

　　4.治疗慢性肾脏病的合并症 可能有助于减慢肾衰的发展。如ACEI加他汀类，他汀类可增加ACEI的抗蛋白尿作用和肾保护作用。最近Strazzullo对22个他汀试验作了荟萃分析，证实他汀类有肾保护作用外，还能降低收缩压4～6 mmHg，对舒张压影响不大。慢性肾脏病约半数合并贫血，约40%为无症状性轻度贫血，9%～10%为严重贫血，均会加重左室肥厚，使心绞痛恶化，诱发心衰，减少运动耐量、生存质量、认知功能，促进CKD发展，使死亡成倍增加。贫血主要原因是肾脏促红细胞生成素减少、铁缺失及急慢性炎症，而导致 Hepcidin(一种调节铁吸收和转运的多肽)增加，抑制肠道吸收铁，同时又减少巨噬细胞铁的释放。由于对无症状贫血的危害认识不足，美国一项调查发现，治疗率仅28.3%。用促红细胞生成素加肠道外补充铁剂，可以减少心血管合并症，逆转左室肥厚，改善生存质量，减少输血，减慢慢性肾脏病的进展，降低病死率，减少短期及远期的致残率，使需做透析的时间后延，对终末期肾病能减少再住院率及死亡。对CERA(持续的促红素受体兴奋剂)的初步观察发现其治疗慢性肾脏病的贫血有效、安全，且使用更方便。

　　5.卡维地洛 能阻滞β1、β2及α受体，使收缩压及周围血管阻力下降，心输出量正常或增加，肾灌注压及GFR正常或增加，对血脂及胰岛素抵抗无影响。2006年的 GEMINI试验发现，它能使收缩压下降10 mmHg，治疗5月，尿白蛋白/肌酐比值明显下降，而美托洛尔无此作用。

　　另外，美国有学者发现慢性肾脏病患者肌酐水平在1.5～2.0 mg/dL时，25羟VitD水平下降，左室肥厚增加，甲状腺肥大，肾小球球旁装置及肾小球动脉肥厚，血中肾素与血管紧张素水平剧增，因此，适当补充Calcitriol(活性Vit D)可能有益。

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