如何形成肝肺综合症医学论文免费下载

　　肝肺综合征(Hepatopulmonary syndrome，HPS)是指终未期肝病发生的肺脏血管扩张和动脉氧合作用异常引起的低氧血症。其诊断条件包括：无原发心肺疾患的终未期肝病、吸空气时动脉氧分压(PaO2)<70mmHg或/和肺泡-动脉氧分压差(A-aDO2)>2.67kPa、二维对比增强超声心动图或多聚白蛋白肺灌注扫描其肺内分流率>7%。按此标准，在晚肝硬化患者中，HPS的发生率为4-20%，在肝移植受者中其发生率为10-20%。HPS的内科治疗困难，远期预后不佳，肝移植术可能是唯一的有效治疗方法，但其术后的心肺并发症上升，死亡率较高。HPS的形成机制目前尚不清晰，加强相关研究或有助于其临床治疗效果的改善。现就其形成机制作以下综述。

　　一 HPS的病理生理

　　HPS的实质是终未期肝病时发生的肺内血管扩张和动脉血氧合作用异常所致的低氧血症。其特征性病理及病理生变化包括以下两方面。

　　1. 肺内血管扩张

　　肺血管扩张的表现包括大量前毛细血管扩张、肺基底部动-静脉交通支形成与开放及胸膜“蜘蛛痔”形成，其中前毛细血管扩张是主要的病理改变。国内顾长海教授于1997年将这些病理改变概括为：①肺腺泡内动脉不均匀分布的扩张;②整个肺下叶可见直径为60～80µm的薄壁血管;③邻近肺泡气体面前毛细血管水平的肺部血管床广泛扩张;④肺动脉细支和肺毛细血管显著扩张，直径可达160µm。

　　2. 动脉性低氧

　　目前认为动脉性低氧血症是由于血液流经肺脏时血液中的红细胞未得到充分的氧合作用或部分血液根本就没有流经肺泡进行氧合造成的。由于HPS时已排除了原发性心肺疾患，因此红细胞可能通过的异常途径有：①经过胸膜和肺门支气管血管而未到达肺泡;②在纵隔中血流由于压力较高的门静脉系统直接流入肺静脉，从而绕过了肺脏循环;③通过扩张的肺泡毛细血管或肺动-静脉瘘直接流入肺静脉。其中肺泡毛细血管扩张可能是低氧血症的形成的主要因素。

　　虽然严重肝硬化患者低氧血症可由肺实质病变，包括肺间质疾病，阻塞性肺疾病，胸膜渗出，和肺血管疾病引起，但在无原发性肺疾病时，肝硬化和门脉高压病人低氧血症的主要原因为肺动静脉分流，门肺分流，肺内血管畸形，氧弥散障碍，和/或通气-灌注比例失调;而肺血管调节障碍和低氧时肺血管收缩的反应受损，是导致肝硬化病人低通气-灌注比的重要原因。另外肝硬化病人的水钠潴留使肺间质和气道水肿，部分肺泡通气减少。最后，下肺亦可因腹水，膈肌上抬而受压，导致通气不足。

　　HPS低氧的另一个机制可能为门脉高压的作用。因为有报道在保有肝脏功能的非硬化型门脉高压的患者中存在HPS，单门脉压的升高就可能足以导致HPS。在无门脉高压的情况下是否存在HPS尚不清楚。

　　二 HPS的形成机制

　　1. 肠道粘膜屏障功能的破坏与内毒素血症

　　肠道的肠细胞与肠细胞通过复合体紧密连接，水和其他分子通过紧密连接传送和运输，细菌毒素亦可通过紧密连接发挥其致病作用。正常情况下，通过肠腔保护因素，抑制细菌肠道粘膜黏附，预防细菌侵入，和免疫清除机制等肠道屏障功能的保护，人类与肠道细菌共生。但肝硬化时，由于门脉高压肠粘膜微循环障碍，肠蠕动下降，白蛋白水平降低，肠黏膜的修复能力减弱，小肠细菌过度生长和菌群失调，肝脏网状内皮系统功能下降，Kupffer 细胞清除内毒素的功能下降等因素，一方面使小肠黏膜细胞骨架的改变，另一方面破坏紧密连接的结构成分，从而使细胞间紧密连接破坏，细胞间通路增宽，肠黏膜通透性增大，破坏了肠道屏障功能。同时在肝硬化中，尽管单核细胞被激活，但由于细胞吞噬和杀灭能力下降，先天性免疫反应下降，特别是对大肠杆菌，致使细菌感染的机率增加。另外，肝硬化腹水可成为良好的细菌培养基，且带走大量机体蛋白，增加菌群易位的发生率。此外，肠道长期浸于腹水中，其通透性亦会发生相应的改变。

　　肠道屏障功能的破坏进而导致肠道菌群易位和内肠源性内毒素血症的发生。肠道菌群易位，是指肠道细菌及其代谢产物从肠腔大量进入腹膜淋巴结，或其他肠外器官。在肝硬化中，肠道菌群易位被认为是自发性感染和循环高血流动力学的主要致病机制，是门脉高压导致腹水和肝肾综合症的关键致病因素，并导致肝性脑病、肝肺综合征、腹腔感染、内毒素血症、脓毒血症等多种并发症。有报道肝硬化代偿期患者内毒素血症发生率为23.5%～36.4%，失代偿期为59.5 %～75.9%。

　　肠源性内毒素血症在肝硬化所致的HPS中起重要作用。动物实验中证实，大鼠肝硬化模型中，腹腔注射小剂量内毒素可加强其肺脏病理，并出现典型的HPS的表现，而注射甘氨酸拮抗内毒素则使肺脏病理变化改善，HPS不出现或表现不典型。

　　2. Toll 样受体(Toll like receptor，TLR)的作用

　　TLR为I型跨膜受体蛋白，属病原相关分子(PAMP)受体，能识别病原相关分子，对微生物及其组织成分的识别有明显的选择性。膜受体必须具有完整的跨膜结构才能将信号传至细胞内，没在此结构时，需要借助其它具跨膜结构的受体。例如：CD14虽是感受炎症信号的重要膜受体，但由于缺乏跨膜结构，其信号传导信赖于TLR4，因此，TLR受体可能是一组信号传递的上游分子，能感受生物源性及非生物源性刺激。

　　自Medzhitov R率先报道 人类TLR以来，目前已发现至少11个家族成员(TRL1-11)，其中TLR4是人类发现的第一个TLR相关蛋白，主要介导G-菌感染LPS 的信号转导，随后发现的TLR2则主要介导G+ 菌感染的脂蛋白、脂多肽等的信号转导。TLR4表达于几乎所有的细胞系，其中单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分布最多，而这些细胞与机体的炎症反应关系十分密切。

　　目前研究表明，TLRs信号通路在免疫调节中发挥重要作用。TLRs通过多种识别分子与其配体结合，经多种衔接分子将信号转导至胞内，激活NF-κB 或MAPK等，从而诱导免疫相关基因的表达。现已发现多种TLRs识别分子以及信号转导所必须的衔接分子：脂多糖结合蛋白(LBP) 、CD14 和MD2是识别TLR4、TLR2 的重要分子，而髓分化因子88(MyD88)、Mal(MyD88-adapter like) 、Trif (TIR-containing adeptor-inducing IFN-β)、白介素-1受体相关激酶(IRAK) 、肿瘤坏死因子受体相关因子6 (TRAF6)等是必须的衔接分子。

　　TLR在介导机体固有性免疫应答，促使机体免疫系统在抵御病原体入侵的早期就开始启动，并且在诱生多种促炎症细胞因子的同时，也使免疫细胞表达出多种膜表面分子，特别是使单核巨噬细胞表达出CD80/CD86，树突状细胞表达B7/CD28等，以利于这些免疫细胞有效地处理和提呈抗原，从而介导对入侵病原体的获得性免疫应答，而成为在天然免疫应答和获得性免疫应答之间的桥梁。

　　由于终末期肝病肝肺综合征常伴有肠粘膜屏障功能障碍，肠道菌群易位和内毒素血症，TLR在先天性免疫和获得性免疫中的作用可能是HPS形成的重要机制。

　　3. 一氧化氮(NO)/内皮素(ET-1)系统

　　目前的文献结果认为：血管内皮产生的局部活性介质是HPS病人形成肺血管扩张的主要原因。血管内皮调节失衡是肝硬化时血管张力变化的重要原因，而血管壁局部活性因子产生或/和活性失衡被认为是血管内皮调节失衡的基础，并引致血管张力改变。通过大量研究，目前认为一氧化氮(Nitric Oxide，NO)和内皮素-1(Endothelin，ET-1)系统是肺血管扩张密切的平衡系统。

　　(1)ET-1

　　ET-1是由血管内皮分泌的，在肺内含量高，是强力的肺毛细血管收缩物质。内皮素受体有三种亚型：ET-1、ET-2及ET-3受体，主要分布于肺、肾、心、肝及门静脉。内皮素的血管活性作用包括血管收缩和血管舒张，存在于血管平滑肌细胞上的ET-1介导血管收缩，而存在于血管内皮细胞上的ET-2受体被激活后使内皮细胞释放NO导致血管舒张。

　　肝硬化时，一方面门脉血液回流受阻，肠粘膜淤血水肿，肠蠕动减弱以及胆汁分泌减少等，导致肠道细菌过度生长，特别是革兰氏阴性细菌丛生，内毒素产生增多;另一方面，粘膜屏障功能降低，肝细胞和枯否细胞功能严重障碍以及门-体分流的形成致使肠道细菌易位及内毒素入血形成菌血症和肠源性内毒素血症(IETM)。内毒素本身又可损伤肠粘膜上皮细胞线粒体和溶酶体，导致细胞自溶，由此形成IETM和肠粘膜通透性之间的恶性循环。IETM直接和/或通过枯否细胞释放的TNF–α可引起肝脏和肺脏产生大量的ET-1，加上肝脏灭活功能减退的侧支循环开放使门静脉血直接流入体循环，使外周血ET–1大量增加。ET-1再通过某种方式介导NO 产生，从而在HPS 的发生中发挥重要作用。

　　正常情况下，ET-1 是血管内皮细胞生成调节血管弹性的调节因子。但在胆总管结扎形成的HPS小鼠模型中，ET-1对肺微循环的作用完全不同于正常情况下肺局部产生的ET-1的作用。原因有三：首先，ET-1在肝脏受损时释放入肺循环，对肺循环血管内皮细胞的ETB受体更有亲和力;肺部通过ETB受体成为清除循环中ET-1的主要器官。其次，胆总管结扎后循环中的ET-1虽然4倍于正常水平，但呈梯度降低。分离的血管其内皮本身对循环中低水平的ET-1有扩张效应，使组织腔内的ET-1进入血管壁。最后，最近研究显示肺内皮ETB受体在门脉高压，胆汁型和非胆汁型肝硬化中由于高血流动力，和血管剪切压升高，其表达明显增加，使肺血管对ET-1介导的血管扩张作用更为敏感。

　　(2)NO

　　1991年，Vallance就根据NO的舒张血管效应预言，NO在肝硬化的高动力循环状态中起重要作用。这一预言得到了广泛关注。NO 是由L2精氨酸在一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS) 作用下合成的，具有扩张血管作用和抑制缺氧性肺血管收缩作用。NO合成酶共有三种异构体：神经型(nNOS或NOS-1)，诱导型(iNOS或NOS-2)和内皮型(eNOS或NOS-3)。eNOS和nNOS主要存在于内皮细胞和神经元上，产生小量NO，作为细胞信号分子。iNOS则存在于免疫细胞，如单核细胞和巨噬细胞，由细胞内抗原、某些肿瘤细胞、微生物产物如LPS和细胞因子IFN-γ诱导产生大量NO。

　　NO的过渡生成会导致整个肺循环的广泛扩张，其血管扩张的作用机理可能与细胞膜上钾- 钙离子通道有关。而且，NO可诱导血红蛋白氧化酶-1的生成，导致一氧化碳(CO)生成，并扩张血管。临床研究发现HPS 患者呼出气体中NO 较正常人和肝硬化不伴有低氧血症患者高，且与肺泡-动脉血氧分压差(A-aDO2 ) 相关;HPS 患者应用NO 抑制剂-亚甲蓝，患者的低氧血症可得到迅速纠正。肝移植后呼出气体中NO 浓度下降至正常，低氧血症改善，肺内血管扩张和分流血管消失，进一步说明了NO在HPS 中的作用。

　　Schroeder及Hilario等研究发现HPS 肺组织和肺血管iNOS 活性增强，并认为iNOS 活性增强可能在门脉高压的形成和HPS中发挥重要作用。ET-1则通过肺内皮ETB受体激活eNOS，并通过iNOS的表达，促使肺血管内巨噬细胞聚集，激活NO介导的肺循环血管扩张。微循环的扩张使V/Q比例失衡，引起解剖和功能上的分流，导致低氧血症。

　　(3)ET-1与NO

　　由上可见：ET-1与NO的关系十分密切，对血管系统具有相反的作用。1992年Perrella与同事首次提出ET诱导产生的NO可能是HPS的直接原因。Kourembabas和杜可军等报道：NO能抑制慢性缺氧大鼠肺泡动脉ET-1mRNAr的表达，并减轻ET-1所引起的肺血管收缩。而倪醒之等亦发现，HPS大鼠肺组织中NO含量异常增加，其肺泡毛细血管内皮细胞中ET-1mRNA表达显著降低，两者间呈负相关效应。所此，目前推测其可能的机制为：NO通过与亚铁血红素结合，激活细胞内鸟甘酸环化酶，导致cGMP生成增加，从而抑制ET-1的基因表达。

　　(4)TLR与ET-1/NO的关系

　　细菌成分或产物经TLR可使单核细胞/巨噬细胞生成炎症介质NO。NO是重要的前炎症介质，参予巨噬细胞抗菌和抗肿瘤作用。它可介导机体抵抗细胞内致病微生物如沙门氏菌和病毒增生。NO的生成是单核细胞和巨噬细胞先天性免疫的重要反应，它具有重要的杀菌功能。

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