医药师论文抗心律失常药物新应用措施

 　　心率失常是指心脏冲动的起源部位、心搏频率和节律以及冲动传导的任一异常而言。可由各种器质性心血管病、药物中毒、电解质和酸碱平衡失调等因素引起，部分心率失常也可因植物神经功能紊乱所致。对于此病的药物应用措施有哪些呢?本文做了相应的介绍。

　　摘要：近年来一些新型Ⅲ类药物被开发和应用,其中伊布利特(Ibutilide)和多非利特(Dofetilide)已被ACC/AHA治疗指南批准为治疗持续性房颤的一线药物,Azimilide、Dronedarone等尚处于临床试验阶断。Ⅲ类药物包括传统的和新型的药物,其共同的药理作用为阻滞K+通道,延长心脏所有组织的动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)。除索他洛尔外,多数的Ⅲ类药物对心功能无抑制作用,故可用于器质性心脏病、心力衰竭患者合并的心律失常。Ⅲ类药物除溴苄胺、胺碘酮外,共同的不良反应为促心律失常作用发生率较高,尖端扭转型室速(TdP)的发生率>3%[1]。

　　关键词：心律失常,药物评价,医药论文

　　1 传统的Ⅲ药物

　　1.1 溴苄胺 溴苄胺是最早用于临床的Ⅲ类药物,近年来临床很少应用。本品主要作用于浦肯野纤维和心室肌,延长其动作电位时程和有效不应期,故仅对室性心律失常有效[2]。

　　1.1.1 适应证:①待续性室速:20世纪80年代Castle报道,对利多卡因、普鲁卡因酰胺无效的顽固性持续性室速,溴苄胺的有效率为73%;②急性心梗患者应用溴苄胺预防室颤的发生,有效率达99%。另外,对电除颤后反复发作室颤者,溴苄胺可作为辅助治疗措施。

　　1.1.2 剂量及用法:①心室颤动:可用5 mg/kg(不加稀释)直接静脉推注,注射前后进行心肺复苏;如室颤持续存在,每15 min可静注5~10 mg/kg,直至总量达30 mg/kg;②室速:5~10 mg/kg溶于10%葡萄液50 ml中静滴10~30 min,维持量为1~3 mg/min静滴或用5 mg/kg静注,每6 h1次。

　　1.1.3 不良反应及禁忌证:主要不良反应为低血压,有时可引起恶心、呕吐,偶可引起心动过缓、心脏停搏。无特殊禁忌证,洋地黄中毒引起的室速应避免使用。

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　　1.2 胺碘酮(可达龙,Amiodarone,Cordarone) 胺碘酮是当前临床应用最广的抗心律失常药物,是抗心律失常药物中疗效最高的,也是产生不良反应最多的药物。故美国着名心脏病学家Prytowsky称它为“The best of times and the worst of tioes”(时代最好的和时代最坏的)胺碘酮除抑制了3相K+外流外,还兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类药物的作用如阻滞Na+通道、Ca2+通道和非竞争性阻滞β受体作用。

　　1.2.1 适应证

　　1.2.1.1 心房颤动:对左室功能不全者合并的房颤,不论时间长短,胺碘酮为首选的复律药物。对持续时间较长的房颤,如无特殊禁忌证,采用电复律疗效更佳。①<7 d的房颤:可打用胺碘酮静注及静滴,12 h内转复律可达50%~60%[3]。笔者多次对急性心肌梗死合并的房颤采用胺碘酮静注,1~2次剂量(150~300 mg)即可复律。②持续性房颤:对不适于电复律的持续性房颤可采用胺碘酮复律,胺碘酮起效十分缓慢,常需数周才能复律,笔者观察到一些患者服用胺碘酮4周以上方恢复窦律。③房颤复律后维持窦律:多数的持续性房颤复律后需服用药物维持窦律,现有的药物疗效均不理想,各种药物在1年能维持窦律者为50%~70%。其中以胺碘酮疗效相对较高。新近文献报道,胺碘酮与厄贝沙坦或依那普利合用可增强维持窦律的疗效[4],维持窦律药物的选择可参考表1。

　　表1 维持窦律药物的选择(略)

　　1.2.1.2 室性心动过速:对急性心肌缺血、梗死及各种器质性心脏病特别是合并心力衰竭伴发的持续性室速,胺碘酮应作为首选药物。先静注2~3次负荷量,然后持续静滴。对反复发作的顽固性室速,应同时纠正可能存在的病因如心肌缺血、电解质紊乱、低氧血症及药物作用等。对存在交感活性增高的情况,并用β阻滞剂十分有效。急性心肌梗死、冠心病并发的多形性室速伴QT间期正常者胺碘酮常有满意的疗效。

　　1.2.1.3 宽QRS心动过速:对原因不明的宽QRS心动过速若血流动力学稳定,可考虑使用胺碘酮静注及静滴,因其对室速有效,对旁路性心动过速由于阻滞旁路传导也可能终止发作,对机率不大的室上速合并室内传导异常(约占宽QRS心动过速的5%~10%)疗效虽不满意,也无明显负面作用。

　　1.2.1.4 预防心源性猝死:一系列临床研究表明,心肌梗死或充血性心力衰竭患者应用胺碘酮可降低心律失常猝死率,也可能降低总病死率,但其疗效远不如ICD。对心肌梗死后高危心律失常患者(LVEF≤30%,出现非持续性室速或心脏电刺激可诱发出室速/室颤),安放ICD是首选的治疗措施,如无条件安放ICD,服用胺碘酮(可与β阻滞剂合用)也有相当的疗效且比较安全[5]。心力衰竭患者已服用ACEIR、β阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂者,无需加用胺碘酮预防心律失常性猝死,如伴有非持续性室速或房颤可考虑加用胺碘酮。

　　1.2.2 剂量及用法:①静脉用药:对持续性室速、房颤伴快速心室率者,先用负荷量150 mg静滴10 min(如有心衰应减慢静滴速度),必要时间隔10~15 min后可再重复1~2次,然后用1~15 mg/min,静滴6 h,以后根据病情逐渐减慢至05 mg/min,24 h用量为1 200~2 000 mg。静注胺碘酮后即使不能立即终止心律失常发作,但可明显减慢心室率,从而改善血流动力学变化;若心律失常停止发作,可改用静滴(05 mg/min)或口服胺碘酮巩固疗效预防复发。对顽固性室速/室颤,常需静滴胺碘酮4~5 d以上[6]。②口服胺碘酮对持续性房颤复律或预防室速复发,可用负荷量600~800 mg/8~12 d,最后用中间量400 mg/10 d,最后改为维持量200 mg/d。

　　1.2.3 不良反应及禁忌证:①不良反应:胺碘酮的不良反应较多,但均为心外性。胺碘酮的促心律失常作用发生率很低,胺碘酮虽可引起QT间期延长,但反映心室复极均匀一致的延长,不增加跨室壁复极离散度(TDR),故不易诱发折返激动及TdP。据17组2 878例(1982~1999年)荟萃分析,胺碘酮发生率为07%[7]。胺碘酮发生TdP者多并存其他危险因素如合并低钾血症、心动过缓或与其他可延长QT间期的药物合用。胺碘酮的心外不良反应主要为肺纤维性变、甲状腺功能改变、肝硬化和皮肤改变等。长期服用胺碘酮应定期拍摄胸片(第一年每3个月1次,第二年每6个月1次)、测定甲状腺功能、肝功能等。肺纤维性变为最严重的不良反应,发生率1%~5%,与剂量相关,每日用量<200 mg者发生率甚低。肺纤维性变患者可能无症状,也可能出现发热、干咳、呼吸困难等。肺纤维性变胸片改变有时与肺淤血不易鉴别,必要时给予利尿剂、血管扩张剂试验治疗后再行观察。对疑难病例可进行67镓扫描、肺CT检查及肺组织活检。②禁忌证:碘过敏、二度以上的房室传导阻滞、病窦综合征和低血压患者禁用。束支传导阻滞、心力衰竭患者慎用。

　　1.2.4 药物的相互作用:胺碘酮可与肝脏细胞色素P450紧密结合,抑制肝酶活动,故可影响许多药物在肝脏代谢。另外,胺碘酮清除半衰期特长(26~107 d),当其与某些药物发生相互作用,可产生长时间的影响。胺碘酮可增高普鲁卡因酰胺、奎尼丁、地高辛的血浓度,增强华法林的抗凝作用。当胺碘酮与上述药物合用,后者剂量应减少1/3~1/2,并应进行有关的实验室检测。低血钾、低血镁可增加胺碘酮的促心律失常作用,用药前应注意补钾、补镁。胺碘酮与一些可能延长QT间期的非心血管药物如大环内酯类抗生素、无镇静作用的抗组织胺、抗霉菌药、三环类抗抑郁药合用时,可能增高TdP发生率,应密切注意[7]。

　　1.3 索他洛尔(心得怡,Sotalol) 索他洛尔为等克分子的右旋(d)和左旋(1)同分异构体的消旋化合物。1-索他洛尔具有β受体阻滞作用,为非选择性,无内在拟交感神经活性。1-索他洛尔和d-索他洛尔均可抑制Ikr(延迟整流钾外流快速激活通道),延长心肌组织的APD和ERP。索他洛尔可延长QT间期,延长的程度与剂量、血浓度密切相关。半衰期为10~20 h,肾功能不全患者半衰期明显延长。

　　1.3.1 适应证:①房颤复律后维持窦律:索他洛尔复律的疗效很差,但复律后维持窦律的疗效不亚于奎尼丁或普罗帕酮,其优于Ⅰ类药物之处在于即使房颤复发心室率缓慢而不引起症状。另外,索他洛尔具有β受体阻滞作用,对冠心病患者较为适宜。对不适宜或不能耐受胺碘酮患者,可采用索他洛尔维持窦律或防止阵发性房颤复发;②室性心律失常:索他洛尔对室速常有明显的疗效,静注索他洛尔终止单形性持续性室速发作的疗效高于普鲁卡因酰胺,对急性心梗合并的室速也很有效。口服索他洛尔可控制频发性室性早搏;③预防心源性猝死:ESVEM显示,对症状性室速/室颤患者,索他洛尔的疗效明显高于Ⅰ类药物,索他洛尔组患者心律失常复发率仅为Ⅰ类药物组的1/2,心律失常性死亡和总病死率也明显低于Ⅰ类药物组,而且索他洛尔长期和短期服用均易耐受,但索他洛尔的疗效不如ICD[8]。

　　1.3.2 剂量及用法:①静注:(0.2~2)mg/kg(通常用1.5 mg/kg)加入葡萄糖液中缓慢注射;②口服:开始用80 mg,每日2次,以后逐渐增量,以不超过320 mg/d为宜。索他洛尔的清除率与肾功能密切相关。轻、中度肾功能减低者服药间隔应延长至24~48 h。用药监测血钾、血镁水平,将其调整至正常高限。

　　1.3.3 不良反应与禁忌证:①不良反应:索他洛尔的心外不良反应明显低于胺碘酮,主要与β阻滞作用有关如心动过缓、血压过低、诱发支气管哮喘和房室传导阻滞,但较轻微;主要的不良反应为诱发TdP,其发生率与剂量密切相关,剂量在240~320 mg/d时发生率为1%~2%,>480 mg/d时发生率>5%。TdP多发生于服药3 d之内,开始服用或增加剂量时应住院观察,女性、心脏扩大、心功能不全、器质性心脏病患者、长QT间期和血清肌酐升高者较易发生TdP。②禁忌证:大体同β阻滞剂的禁忌证:支气管哮喘、二度以上的房室传导阻滞患者禁用;已有QT间期延长和重度肾功能不全也应避免使用;心功能不全、老年人(特别是女性)、轻中度肾功能不全者慎用。

　　2 新型的Ⅲ类药物 1 伊布利特(Ibulitide) 伊布利特的主要药理作用为抑制K+外流(Ikr)和激活慢钠内流,为当前转复房颤/房扑最有效的药物。如同其他Ⅲ类药物一样,对心功能无抑制作用,故可用于器质性心脏病和心功能不全患者,由于广泛的肝脏首次通过作用,目前尚无口服制剂。

　　2.1 适应证:多非利特的主要适应证为转复房扑/房颤和预防复发,疗效高于索他洛尔、普洛帕酮等,静注多利特疗效高于胺碘酮,但可诱发TdP,而胺碘酮组无TdP发生。

　　2.2 剂量及用法:一般采用口服,常用的剂量为250~500 μg,每日2次。静注剂是为4~8 μg/kg。

　　2.3 不良反应及禁忌证:①不良反应:主要不良反应为诱发TdP。DIAMOND试验显示,762例急性心肌梗死患者服用多非那特有32例发生TdP,其中2例死亡。无器质性心脏病患者服用多非利特也可能发生TdP,应注意观察。当QT/QTc延长15%或>500 ms时,多非利特应该减量。维拉帕米、西米替丁、磺胺药等可升高多非利特血浓度,应避免合用。②禁忌证:心电图已有QT间期延长,中、重度肾功不全者禁用,轻度肾功能不全者根据QT/QTc调整剂量。

　　3 Azimlide Azimlide与其他新型Ⅲ类药物不同,在阻滞Ikr同时又阻滞Iks(延迟整流钾电流缓慢激活通道),对动作电位的影响不呈逆频率依赖性,在心率增速、交感神经兴奋时均可延长心脏所有组织的APD和ERP,发挥其抗心律失常作用。

　　3.1 适应证:主要的适应证还是转复房扑/房颤和预防其复发。由于动物实验显示,本品可优先增加缺血区心肌细胞的EPR,故推测其对预防心肌梗死后患者折返性室性心律失常很可能有效。旨在评估Azimilide对心肌梗死后合并心功能不全患者每日服用Azimilide 100 mg,随访1年,总病死率与安慰剂组并无显着差别,但房颤发生率明显低于对照组。Sorian等(2004年)对633例安放ICD有随机、双盲试验显示、每日服用Azimilide 75 mg、125 mg,治疗组室速发生次数和ICD电击次数明显低于安慰剂组[1,9]。 3.2 剂量及用法:本品尚未正式投入市场,故其用量尚无统一的规定。由于本品半衰期长,每日服用一次即可,临床试验的口服量为(75~125)mg/d,静注量为(01~2)mg/kg。

　　3.3 不良反应及禁忌证:①不良反应:Azimilide可引起QT/QTc延长,对PR间期和QRS时间无影响,偶可诱发TdP,发生率05%~08%。极少数服用者早期可发生可逆性白细胞减少。②禁忌证:心电图已有QT/QTc延长、中性粒细胞减少者慎用或禁用。

　　4 Dronedarone Dronedarone为胺碘酮的非碘衍生物,化学结构与胺碘酮相似,不影响甲状腺代谢,半衰期缩短至20~30h,因具有阻滞M2受体作用,故减慢心率作用不明显。本品的药理作用与胺碘酮相似,除阻滞K+通道外,还可阻滞Ca2+通道和钠通道等。初步的临床试验显示,本品不影响甲状腺功能,对肺、眼毒性均较低,TdP发生率较低。新近在新奥尔良举行的第26界心律学会上,有两项较大规模的临床试验显示Dronedarone用于房颤是安全和有效的[10]。预测Dronedarone将会有广阔的应用前途。

　　5 Tedisamil(KC-8857) Tedisamil原用于抗心肌缺血,近来证明其可同时阻滞Iks和Ikr,终止房扑/房颤发作快速有效。新近发现其促进Ca2+内流,由于心率加快又可继发性抑制Ito通道(1相短暂性钾外流),可使Brugada综合征的动作电位时程和2相平台期恢复正常,从而防止2相折返和多形性室速的发生。其确切疗效和安全性有待于进一步研究[11]。

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